近日，诺和诺德发布2022年财报，其GLP-1类似物司美格鲁肽，销售额高达108.82亿美元，国内销售额为21.32亿元，较2021年暴涨。同时，礼来也公布了2022年业绩，其GLP-1类似物度拉糖肽业绩同样增长，销售额高达74亿美元。两款药物优异的业绩公告，使得多肽药物再次进入人们的视野。
事实上，近年来，因与小分子化药和生物制剂相比，多肽药物显示出独特的成药优势且副作用较低等优势，引领了众多药企的研发热潮。此外，从2021年全球多肽药物销售TOP10榜单看，有6款药物销售额超20亿美元，销售额最高的Trulicity达到64.7亿美元，可见多肽药物广阔的市场空间。
全球多肽药物销售额TOP10
（单位：百万美元）
资料来源：弗若斯特沙利文
01
什么是多肽药物？火热背后优势何在？
多肽是由氨基酸通过肽键相连构成的一类化合物，是生物体内普遍存在的化学活性物质。
按国际药学界通行的分类法，氨基酸分子的数量大于100的药物属于蛋白质类药物，而氨基酸分子的数量小于100的药物属于多肽类药物。
据公开资料显示，多肽药物具有稳定性强、选择性高、副作用低等优势。在临床应用中，多肽药物通过作用于细胞膜表面的受体，模仿配体的生理作用，从而发挥药效。
其结构与真实的生理活性分子相似度高，特异性和选择性较好，药效相对小分子明显提高，一般日常使用剂量在μg-mg之间，很低的浓度就能起到很好的效果。
除此之外，多肽药物容易被血浆中的蛋白水解酶水解，具有短的血浆半衰期，因此不会产生药物蓄积作用；另外多肽主要通过蛋白水解降解和肾过滤来清除，水解的产物为氨基酸，因此一般不考虑多肽药物的代谢产物是否有毒性，安全性较好。
一般来说，多肽药物通常具有较高的靶标亲和力，存在较小的脱靶风险。而且相对于重组蛋白和单抗，多肽药物具有免疫原性低，方便保存以及专利易于保护等优势。
多肽药物与传统小分子化药和蛋白质药物的比较
资料来源：企业公告等公开资料，博药整理
02
多肽药物的研发进展几何？
目前，生物体内已发现的多肽达数万种，多肽广泛参与并调节人体各项功能活动，如甲状腺素、胰岛素、生长因子等均属多肽类物质。
胰岛素可以说是第一个多肽药物，最初从牛和猪的胰腺中提取。
1954年，VincentduVigneaud的团队首次通过化学方法合成了多肽，发表了催产素和抗利尿激素的合成过程（1955年获得诺贝尔化学奖）。
20世纪80年代重组技术的出现使分子量较大的多肽药物的清洁生产成为可能。
随后，与脂质、大分子蛋白和聚乙二醇结合来增加肽的分子量的技术发展，使多肽药物进一步克服了肾清除率的问题，增加了多肽药物的血浆循环时间。
截至目前，全球获批的多肽类药物约180种，其适应症主要涉及内分泌、代谢、肿瘤、中枢神经系统等领域，另有多款药物处于III期临床阶段。
部分处于III期临床的多肽药物
资料来源：企业公告等公开资料，博药整理
根据肽研社统计，2021年全球多肽药物（包含胰岛素）TOP32销售额为505.3亿美元。且根据弗若斯特沙利文预测，全球非胰岛素类的多肽药物市场规模有望从2020年的357亿美元升至2025年的622亿美元，多肽药物市场具有巨大增长空间。
03
未来又将如何发展？
正因多肽成药物的优势及潜在的市场价值，近年来多肽药物研发火热，但同时随着研发的深入，多肽药物的靶点发现、结构改造优化、给药途径等都已经有了长足的进步，未来发展方向又会如何？或许未来在细胞穿膜肽、多肽偶联药物、剂型优化等方向存在巨大潜力。
细胞穿膜肽
细胞穿膜肽是一类由通常不多于30个氨基酸残基组成的、能够直接穿过细胞膜进入细胞的多肽。
它们能够成功地携带活性物质（如小分子药物、siRNAs、纳米粒子等）进入细胞发挥作用。
细胞穿膜肽能有效地促进生物大分子药物经皮吸收，在靶向制剂、经皮给药制剂和化妆品领域等方面具有重大的价值，能够显著提高药物的生物利用度。
多肽偶联药物
将具有结合能力的多肽与细胞毒素或细胞因子等进行融合，将其导向至病变部位，发挥治疗作用，同时减少毒副反应。
已知很多毒素、细胞因子等有较强的肿瘤细胞毒性，但同时也可损伤正常细胞。
将能和肿瘤细胞特异结合的多肽与这些活性因子进行融合，则可将这些活性因子特异性地集中在肿瘤部位，可大大降低毒素、细胞因子的使用浓度，并且降低对正常细胞的损害。
剂型优化
由于多肽自身物理化学性质的原因，在应用时大部分为注射剂，特别是以静脉注射或静脉滴注为主。改进多肽药物给药方式成为下一代多肽药物研发方向。
因此，近年来，除了经典的皮下、肌肉和静脉给药，其他给药途径也逐步发展出来，包括粘膜给药（如鼻腔给药、肺部给药或舌下给药），口服给药和透皮给药途径。
其中鼻腔给药发展迅速。以已上市的鼻腔递送多肽药物Miacalcin为例，其有效成分为多肽calcitoninsalmon（鲑鱼降钙素），它是鲑鱼中发现的一种降钙素激素。
与人类降钙素一样，鲑鱼降钙素作为一种肽激素，由甲状腺的滤泡旁细胞分泌，以应对高钙血症。Miacalcin鼻喷雾剂用于治疗绝经后至少5年的女性骨质疏松症。Miacalcin鼻腔喷雾剂适合那些不适合替代疗法的患者。
04
小结
综上，介于小分子发现、筛选难，大分子抗体药研发技术壁垒高、研发难之间的研发工艺相对简单、研发上市成功率比小分子药高出2倍、研发平均周期短、成本较低的多肽药物，是极具潜力的新型药物疗法之一。
且随着市场快速的增长，发展潜力大。尽管多肽领域玩家众多，跨国公司在多肽领域占有绝对优势，国内只有少数头部企业占据了部分的份额，但随着国内一批具备多肽药物设计、合成、制剂能力的医药企业的快速崛起，以麦科奥特、先为达生物等为代表的创新型多肽医药企业开始崭露头角。相信在不久的将来，多肽药物在国内将迅速发展。
参考：
1. Fosgerau, K. et al. Peptide therapeutics: current status and future directions. Drug Discov. Today. 2015, 20, 122–128.
2. Darshana, S. et al. Nasal Delivery of Proteins and Peptides. Glob. J. Pharm. Sci. 2017, 1, 555569.
3. Bakri, W. A., et al. Overview of intranasally delivered peptides: key considerations for pharmaceutical development. Expert Opinion on Drug Delivery. 2018, 15, 991-1005.
4. Chen, K. H. et al. The effect of polymer coatings on physicochemical properties of spray-dried liposomes for nasal delivery of BSA. Eur J Pharm Sci. 2013, 50, 312–322.
5. 《多肽药物企业竞争分析》报告， 肽研社， 2022-07-27.
6. 多肽千亿市场下，下一个突破口是什么？